关于印发《湖南省医疗机构制剂品质衡量准则制定技术指导原则》的通知

关于印发《湖南省医疗机构制剂品质衡量准则制定技术指导原则》的通知:

  为进一步加强我省医疗机构制剂质量的控制，确保临床用药安全有效，我局制定了《湖南省医疗机构制剂品质衡量准则制定技术指导原则》，现予印发，请参照执行。

  医疗机构制剂品质衡量准则，是为保证制剂质量，由食品药监管理部门对医疗机构制剂质量规格及检测验证的方法所作的技术规定。为逐步加强我省医疗机构制剂质量的控制，确保临床用药安全有效，我局将修订《湖南省医疗机构制剂规范》（以下简称“规范”）。为确保修订“规范”工作顺利开展，我局制定了《湖南省医疗机构制剂品质衡量准则制定技术指导原则》，现予以公布，请遵照执行。

  3、坚持科学、实用、规范的原则。应最大限度地考虑原辅料、生产及使用等各环节影响制剂质量的因素，有明确的目的性地设置科学的检验测试的项目、建立可靠的检测的新方法、规定合理的判断标准。在确保控制质量的前提下，应倡导简便、快速、实用。制剂品质衡量准则参照国家药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测的新方法等进行统一规范。

  品质衡量准则制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关的要求申报相应的鉴定研究资料和对照物质。

  质量标准正文应按技术指导原则的要求编写，质量标准起草说明应对标准中所收项目的内容分别进行说明。

  《中国药典》或部颁、局颁标准收载的品种（含不一样的规格），其品质衡量准则执行国家药品标准。《中国医院制剂规范》、湖南省《医院制剂规范》（1985年版）收载或执行审批确认标准的制剂品种，应按本原则制定品质衡量准则。

  根据品种和剂型的不同，质量标准项目按以下顺序分列为：名称（含汉语拼音或英文名）、含量或效价限度、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、作用与用途、用法与用量、需要注意的几点或禁忌、规格、贮藏。

  质量标准应按现行版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）和《国家药品标准工作手册》的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。

  指制剂的通用名称。在名称中不得使用代号，如该制剂属于《中国药典》或部颁（局颁）标准收载品种，其通用名称、汉语拼音及英文名称必须与《中国药典》或部颁（局颁）标准一致，其他品种的命名应采用《中国药品通用名称》所收载的名称及其命名原则命名，英文名均采用国际非专利药名(INN)。按中文、汉语拼音及英文的顺序分别列出，每种文字分别各起一行，居中排列。除汉语拼音外，其余文字均用黑体。

  含量或效价限度是指按规定的测定方法测得本品应含“有效物质”的限度。可根据制剂的方法学研究结果及不同药物的特性确定。一般以含本品有效物质的百分数表示或以单位制剂所含被测物质的重量表示或以标示量的百分含量表示，应规定上、下限，位数准确至0.1%。

  例：本品含醋酸（Ｃ24Ｈ31ＦＯ6）应为标示量的90.0％～110.0％。

  处方中药物的名称应按《中国药典》或其他法定标准规定的名称书写，应写出药物的全称。如：醋酸和磷酸钠是两种盐的形式，与的物理性质、分子式和质量均不同，在制剂中的用量及配制方法也存在一定的差异，故不应在处方中仅标示为。

  处方中应列出制剂的完整处方，一般以制剂得量的1000ml、1000g、1000粒或1000片为一个处方量。

  处方二字应在【】内，单独一行。每种药物及用量分列一行，辅料和溶剂应明确品名和用量，药物、辅料或溶剂与制成量之间用横线隔开。

  对于化学药品，国家药品标准中未列出制法项，为确保各医疗机构按所批准的工艺进行配制，所有制剂均应在品质衡量准则中列出制法项，参照《中国医院制剂规范》格式，简明写出制剂的配制过程，影响质量的关键配制工艺，应列出相关参数。

  例：【制 法】取炉甘石、氧化锌加适量蒸馏水研成糊状，另取薄荷脑、苯酚溶于甘油后，再缓缓加入上述糊状物中，随加随研，加蒸馏水使成1000ml。

  制剂的性状应结合实际配制样品的外观、颜色、气味、一般稳定性情况（如引湿性）等进行描述。如片剂应描述是什么颜色的压制片，如为包衣片（包薄膜衣或糖衣），则应描述除去包衣后片芯的颜色；硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等；颗粒剂还应对气味进行描述。

  鉴别实验的目的主要在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，确证被分析物符合其特征。一般会用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂做鉴别。鉴别方法应尽可能采用该制剂原料药在《中国药典》或其他法定标准中规定的鉴别方法，但需注意：①由于多数制剂中均加有辅料，应排除制剂中辅料的干扰，一般应做空白试验，②如制剂中主药含量甚微，应根据药物的性质制定适合制剂的鉴别方法，供试品的取量也应按药物在制剂中的含量进行折算。可参照有关联的资料，根据试验制定。③复方制剂应尽量对所有成份分别进行鉴别。

  鉴别项目一般按呈色或沉淀反应、色谱法、紫外吸收特性及离子反应的顺序排列。

  例：【鉴别】(1)取本品约0.5g，加0.1mol/L盐酸溶液10ml，在水浴上加热，使酮康唑溶解，放冷，滤过，滤液加碘化铋钾试液数滴，即生成棕红色沉淀。

  (2)取含量测定项下的溶液，照紫外－可见分光光度法（附录ⅣＡ）测定，在244nm的波长处有最大吸收。

  检查项目除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。

  常规项目通常应采用《中国药典》收载的方法。其他检查项目应能达到控制制剂质量的目的。如口服溶液一般应建立pH值（酸度、碱度、酸碱度）等的检查项；对性质不稳定的制剂应增加杂质检查，可参照《中国药典》同类制剂项下的方法，通常要采用两种或两种以上的办法来进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。选择的试验方法应经过方法学验证。

  除第一个项目跟在【检 查】的后面外，属本制剂中特有的检查项应另起一行列出。如是《中国药典》或制剂规范中收载的剂型，可标示为其他项，按有关法律法规执行。

  凡用理化方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测定”。

  制剂含量测定要求采用的方法具有专属性和准确性，可参照原料药在《中国药典》和其他法定标准中的含量测定方法。由于制剂的含量限度一般较宽，故可选用的方法较多，主要有：①色谱法。主要是采用高效液相色谱法和气相色谱法。复方制剂或需经过复杂分离除去杂质与辅料干扰的品种，或在鉴别、检查项中未能专属控制质量的品种，能够使用高效液相色谱法或气相色谱法测定含量。②紫外分光光度法。该法测定宜采用对照品法，以减少不同仪器间的误差。若用吸收系数（E1％1cm）计算，其值宜在100以上；同时还应最大限度地考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。测定中应尽可能的避免使用有毒的及价格昂贵的有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂。③比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定能力较好的比色法或荧光分光光度法。

  仅测定一个成份的直接将测定方法列出，而有两个或两个以上的含量测定则注明测定的何种成份，并列出测定方法。每种成份的测定方法要分别列出。

  测定成份要用黑体字标示，有两个以上的含量测定方法要分别列出，一般第一个测定成份在【含量测定】后，而第二个或更多均应另起一行。

  例：【含量测定】碘精密量取本品15ml,置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀精密量取10ml具塞锥形瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液无色。（以下略）。

  碘化钾取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红指示液0.1ml，用硝酸银滴定液滴定（以下略）。

  注意其疾病、病理学、症状的文字规范化，并注意区分治疗××疾病、缓解××疾病的症状或作为××疾病的辅助治疗的不同。应根据批准的内容书写，不得擅自夸大疗效及扩大使用范围。

  用药方法与用药剂量是安全、有效用药的重要基础。应明确、详细列出本制剂的用药方法，准确列出用药剂量、计量方法、用药次数及疗程期限，格外的注意与制剂规格的关系。

  用法写口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、外用、喷雾吸入、肛门塞入等。

  剂量以“一次××（或××～××）（重量或容量单位，如g、mg、μg、L、ml等），一日×（或×～××）次”。如该制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、栓剂等，则须在重量或容量单位后以括号注明相应的计数（如片、粒、包、袋、支等）。如“一次×片，一日×次”等。

  一般用量为常人有效剂量，不同适应症、不同用药方法或儿童与成人用量不同时，须分别列出，儿童使用或以儿童使用为主的制剂，应注明儿童剂量或不同年龄的儿童的剂量。

  注意事项应包括使用该制剂时一定要注意的问题，如影响药物疗效的因素，需慎用的情况，用药过程中需观察的情况，用药对于临床检验的影响等。

  【注意事项】１.患者心、肝或肾功能有严重减损时忌用或减量慎用，胃溃疡病人慎用。

  制剂的规格是按不同制剂在人体的最小有效量来确定的，与制剂的用量紧密关联。规格的写法有以重量、装量或以标示量计等，有含量测定项的一般以含量测定的成份标示。规格按《中国药典》的要求规范，如每粒(片)或每瓶(支)中含×g或×mg。如有两种以上的规格时，需一一列出，以重(装)量小(少)的在前，依次排列。

  制剂的有效期的长短与制剂的稳定性紧密关联，贮藏条件的变化直接影响制剂的有效期。如不按规定的贮藏条件进行保管，可能会引起药效降低，毒性增加，故应按照稳定性试验结果写明制剂的贮藏条件和要求。

  不同的药物或剂型需不同的贮藏条件，应列出本制剂的具体贮藏条件，如温度、干湿、明暗等，一般按药典要求做规范。

  根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、需要注意的几点或禁忌、用法与用量、规格、贮藏。

  应按中文、汉语拼音的顺序分别列出制剂的名称，每种文字分别各起一行，居中排列，中文字用黑体三号。

  处方中药味的名称应为《中国药典》一部或其他法定标准名称，并按中医理论的“君臣佐使”顺序排列。

  处方中需炮制的中药材，均需注明。毒性药材如川乌、草乌、天南星，生用应写为“生川乌、生草乌、生天南星”；炮制品应为“制川乌、制草乌、制天南星”。如果与《中国药典》与《湖南省中药饮片炮制规范》2010年版炮制方法不同时，应在品质衡量准则正文后附注说明具体的炮制方法。

  处方中使用非国家标准收载的提取物或药材时，应制定提取物或药材的品质衡量准则，附在该制剂项下。

  应列出制剂的完整处方。一般以制剂得量1000ml、1000g、1000粒或1000片为一个处方量。丸剂视情况而定。

  处方二字应在【】内，两种药材及用量列一行。第一行的药材跟在【处 方】后，间隔两个字符，药材名称与药材量间隔一个字符。

  应明确具体工艺参数，做到工艺合理、可行、稳定、可控，以保证制剂的安全、有效和质量稳定。

  制法项下按实际生产情况简要表述工艺流程的主要步骤、主要技术参数与规定的制成量,影响质量的关键工艺参数应明确。

  ①应明确提取溶剂的名称、加入量、提取方法、时间、次数及分离、浓缩、干燥的方法与主要参数，提取液浓缩后的体积或相对密度及测定温度等也应标明。

  ⑥应规定成型工艺中各种制剂辅料的名称与用量，仅用于调整制成量的淀粉、糊精等辅料可不固定用量。

  ⑦辅料及添加剂应使用标准规定的名称，其中防腐剂、增溶剂等应明确品种及用量，一般不得使用两种以上同类的品种，一定要使用时应提供依据。

  所有制剂均应在品质衡量准则中列出制法项，一般可参照《中国药典》中的制法项进行叙述。

  【制法】以上十七味，除芒硝、滑石外，其余防风等十五味粉碎成细粉，过筛，混匀，芒硝加水溶解，滤过，将滑石粉碎成极细粉，取上述粉末，用芒硝滤液泛丸，干燥，用滑石粉包衣，打光，干燥，即得。

  制剂的性状应结合实际配制样品的外观、颜色、气味等进行描述。片剂、丸剂如有包衣应描述除去包衣后片芯、丸芯的颜色及气味；硬胶囊剂应描述除去胶囊壳后内容物的颜色及气味。对颜色描述允许有一些范围，制剂的色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，但注意别跨色系。

  要按《中国药典》的书写要求依据实际性状进行描述，先描述剂型，再描述其外观形状、色、嗅、味等。

  应根据中医药理论，依处方原则首选君药与臣药做鉴别，贵重药、毒剧药也须鉴别。鉴别方法一般来说包括显微鉴别、一般理化鉴别及色谱鉴别。

  ①显微鉴别：应对处方中以生粉入药的药材逐一进行研究，选择特征性强、与处方中其它药材无交叉干扰的专属性显微特征作为鉴别依据，所收载的特征应明显、易于检出。

  按《中国药典》的格式和术语描述，描述时一个药味的特征描述完后以句号（。）结束，再开始下一个药味的特征描述，药味的描述应按处方中药材的排列顺序进行。

  ②理化鉴别：含无机药物的品种，应有离子的鉴别反应。其他复方制剂中所含中药成份共性特征的理化鉴别因不具有专属性，一般不宜采用。

  ③薄层色谱鉴别：尽量采用以对照品和对照药材或对照提取物一起进行对照，并应做阴性对照（即除去欲鉴别的药味的“阴性”对照液），一般不宜采用Rf值表述色谱行为。

  供试品溶液的制备应尽可能除去干扰色谱的杂质，同时方法应尽量简单。试验应尽量采用毒害小、污染少的试剂与试药，建议采用《中国药典》附录中收载的试剂与试药。

  薄层色谱鉴别视研究情况按药味的30%建立薄层鉴别，但实验研究应对30%以上药味做试验摸索。

  一般按《中国药典》的书写要求，以显微、理化、薄层色谱法或其他色谱法的顺序排列。

  有两个以上的鉴别项时,第一个鉴别项跟在【鉴别】后，间隔一个字，其他鉴别项均另起一行。

  应参照《中国药典》附录各剂型的有关通则项下规定的检查项目进行全方位检查，如与通则中某项检查要求不同时，要说明理由；制剂中特殊成份的检查应按要求进行。

  ①含毒性药材的内服制剂如生川乌、生草乌、制川乌、制草乌的品种，均需进行乌头碱等毒性成份的限度检查。

  ②含朱砂、雄黄等矿物药的品种，均需进行重金属、砷盐的限量研究，视研究情况列入品质衡量准则。

  无含量测定项或含量限度较低(低于万分之一)的中药制剂，可考虑增加浸出物或提取物项目。

  除第一个项目跟在【检查】的后面外，其余检查项要另起一行，检查的项目应用黑体标示，属本制剂中特有的应在质量标准中列出，项目应按《中国药典》同类制剂项的顺序进行排列，如是《中国药典》中收载的剂型，可标示为其他项，按《中国药典》该剂型项下的有关法律法规执行。

  系指采用化学、物理的方法，对中药制剂处方中的君药、臣药、贵细药及毒性药中的已知有效成份、活性成份、有毒成份、各类别成份或组份进行测定，以评价制剂工艺的稳定性与成品质量。

  中药复方制剂含量测定方法，应注意专属性与可控性，方法学研究应参照《中国药典》2010年版一部附录“中药品质衡量准则分析方法验证指导原则”进行。提倡使用色谱法等专属性较强的方法，但如容量分析等经典方法能达到质量控制目的仍可采用。

  ①测定成份的选定：应首选制剂处方中的君药、臣药、贵细药及毒性药中的有效成份进行含量测定；如处方中君药、臣药、贵细药及毒性药的有效成份不明确或无专属性办法来进行测定时，也可选择组方中佐、使药或其他能反应药品内在质量的成份进行含量测定。若处方中含有化学药成份应进行含量测定。

  ②含量限度的确定：含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定。尽可能多的测定数据才有足够的代表性，至少应有3批以上样品与原料药材数据为依据，一般原粉入药的转移率要求在70%以上。

  有毒成份的含量应规定上下限，上下限幅度应根据测试方法、品种情况、转移率及理论值确定，一般应在±5%～±20%之间，并在安全有效范围内，制定上下限应有充分依据。按照《中国药典》的规定，列出含量测定的方法。有两个以上的含量测定方法要分别列出，测定成份的名称要用黑体字标示，一般第一个测定成份在【含量测定】后，而第二个或更多均应另起一行。

  药品标准中规定的功能与主治，是制剂标准的重要组成部分。按注册审批确认的功能主治进行书写。

  未标明功能与主治或超出规定范围的、增加或变更功能主治的，若处方、工艺等不改变，按要求补充毒理、药效学、临床研究等有关的资料，按补充申请进行申报。

  要突出功能，并应与主治衔接，先写功能，后写主治，功能与主治用句号（。）分隔。

  应明确、详细列出制剂的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数及疗程期限，格外的注意与制剂规格的关系。

  剂量以“一次××（或××～××）（重量或容量单位，如g、ml等），一日×（或×～××）次”进行表述。

  不同适应症、不同用药方法或儿童与成人用量不同时，须分别列出，儿童使用或以儿童使用为主的制剂，应注明儿童剂量或不同年龄的儿童剂量。

  【用法与用量】口服，一次2.5g，一日１次饭后服用；外用，创伤青肿未破者以酒调敷患处。

  应正确标明需要注意的几点，列出慎用、忌用、禁用该制剂的人群或疾病情况，格外的注意孕妇及其它疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌等，说明使用该制剂时一定要注意的问题。

  按规定列出使用该制剂的有关需要注意的几点，如慎用、忌用、禁用及可能出现的某些不良反应及处理方法。

  【注意】孕妇忌服。少数患者在服药初期偶见轻度腹胀、口干，继续服药后症状可自行消失，无需停药。

  制剂的规格是按不同制剂在人体的最小有效量来确定的，与制剂的用量紧密关联。不同的制剂类型有不同的标示方法，某些剂型可能无规格项。

  规格按《中国药典》的要求做规范，如每丸(片)或每瓶(支)重×g或装×ml。如有两种以上的规格时，需一一列出，以重(装)量小(少)的在前，依次排列。

  中药制剂相对于化药制剂对贮藏条件的要求较为常规，对光及温度的要求相比来说较低。但中药制剂因多为中药材原粉或提取物制成，故对湿度的要求应得到重视。要根据制剂的稳定性试验结果，制定出适合制剂的贮藏条件，以保证制剂的质量在规定的时间内符合制剂品质衡量准则的要求，使制剂安全、有效。

  不同的药物或剂型有不同的贮藏条件，应列出本制剂的具体贮藏条件，如温度、干湿（相对湿度）等，一般按药典要求做规范。